流動光氧化體系的精細(xì)調(diào)控與優(yōu)化
圖 1. 選定化合物1a作為模型底物的光氧化反應(yīng)通用流程裝置示意圖。BPR：背壓調(diào)節(jié)器；MFC：質(zhì)量流量控制器；P：注射泵；R1：采用紅色LED（610 nm）照射的反應(yīng)器盤管；R2：紅色LED（610 nm）照射的玻璃模塊
研究團(tuán)隊(duì)首先對比了自制（DIY）流動反應(yīng)裝置和商用Corning® Advanced-Flow™ Lab Photo Reactor在模型烯烴 1a（一種含吖啶環(huán)的金剛烷基烯烴）光氧化反應(yīng)中的表現(xiàn)。通過系統(tǒng)考察光敏劑亞甲基藍(lán)（MB）用量、停留時間、反應(yīng)溫度、氧氣流速及LED光強(qiáng)（610 nm紅光）等參數(shù)。
在-5 °C，MB用量6 mol%，停留時間僅需50秒，即可實(shí)現(xiàn)烯烴 1a 的轉(zhuǎn)化，目標(biāo)產(chǎn)物1,2-二氧雜環(huán)丁烷 2a 的產(chǎn)率高達(dá)94%，生產(chǎn)效率約1.4 g/h。相比之下，傳統(tǒng)間歇反應(yīng)即使在-5°C下反應(yīng)1小時，產(chǎn)率僅34%。
Corning®反應(yīng)器優(yōu)化結(jié)果：
圖3. Corning® Advanced-Flow™ Lab Photo Reactor
進(jìn)一步優(yōu)化后，在-5 °C，MB用量降至3 mol%，停留時間2分鐘，產(chǎn)物 2a 產(chǎn)率提升至97%，生產(chǎn)效率約600 mg/h，且副產(chǎn)物（熱分解產(chǎn)物 3a 和 4a）得到有效抑制（<3%）。
DIY裝置和Corning®反應(yīng)器優(yōu)化結(jié)果的比較：
底物范圍探索：1,2-二氧雜環(huán)丁烷的高效合成
基于優(yōu)化的流動條件（通常為：底物濃度25mM，MB 3 mol%，CH?Cl?溶劑，液相流速1.25 mL/min，O?流速1.25 mL/min或12.5 mL/min，-5°C，610 nm LED，10%或100%光強(qiáng)），研究團(tuán)隊(duì)考察了不同結(jié)構(gòu)烯烴的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)性能，其產(chǎn)率、轉(zhuǎn)化率與分解率。
流動條件下含金剛烷三環(huán)芳香烯烴的光氧化反應(yīng)
圖4. a 儲備液配制：將烯烴1a-d（25 mM）與亞甲藍(lán)（MB，3 mol%）溶于二氯甲烷（CH2Cl2）。溶液以1.25 mL/min流速泵入，氧氣以12.5 mL/min流速通入。反應(yīng)體系采用紅色LED（610 nm）照射，反應(yīng)器溫度設(shè)定為-5℃。
圖5. a儲備液配制：將烯烴8a-f (25 mM)與亞甲藍(lán)(MB，3 mol%)溶于二氯甲烷(CH?Cl?)中。溶液以1.25 mL/min流速進(jìn)料，氧氣以12.5 mL/min流速通入。反應(yīng)混合物在紅色LED(610 nm，光強(qiáng)100%)照射下進(jìn)行，反應(yīng)器溫度維持在-5°C。
圖6 流動條件下苯乙烯基(12)與苯乙炔基取代二氫呋喃(13)的光氧化反應(yīng).
總之，這些結(jié)果表明，富電子的烯烴主要轉(zhuǎn)化為1,2-二氧烯，而當(dāng)烯烴具有烯丙氫時，導(dǎo)致*的烯加成反應(yīng)可能是主要或競爭反應(yīng)。此外，烯烴取代基的性質(zhì)（電子供體能力、氫鍵受體和/或供體的存在、幾何形狀和立體障礙）不僅影響單態(tài)氧加成的成功，還決定了反應(yīng)路徑。
計(jì)算機(jī)模擬
洞悉反應(yīng)活性與選擇性
對光氧化過程的全面量子力學(xué)描述可以提供關(guān)于觀察到的實(shí)驗(yàn)趨勢的有價值信息。作者采用了一種基于單一 ab-initio計(jì)算的簡單化學(xué)計(jì)量學(xué)方法，應(yīng)用于起始結(jié)構(gòu)，以便從更大的化學(xué)結(jié)構(gòu)領(lǐng)域收集實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，朝著開發(fā)通用光氧化模型的方向邁進(jìn)。因此，作者僅考慮由最高占據(jù)分子軌道（HOMO）和低未占分子軌道（LUMO）組成的電子描述符。
PCA在全數(shù)據(jù)集上的結(jié)果分析
采用密度泛函理論（DFT B3LYP/6-31G(d)）計(jì)算烯烴的HOMO/LUMO能量、Mulliken電荷、參與反應(yīng)雙鍵原子的HOMO/LUMO軌道系數(shù)等電子描述符。利用主成分分析（PCA）和線性判別分析（LDA）構(gòu)建化學(xué)計(jì)量學(xué)模型。
圖7. PCA在全數(shù)據(jù)集上的結(jié)果圖示：A) PC1、PC2與PC3的三維散點(diǎn)圖 B) PC1與PC2的二維散點(diǎn)圖 C) PC1與PC3的二維散點(diǎn)圖 D) 各主成分的方差解釋率
作者深入進(jìn)行更定量的化學(xué)計(jì)量學(xué)研究，并使用線性判別分析（LDA）技術(shù)對包含16種反應(yīng)性和7種非反應(yīng)性分子的完整烯烴數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類任務(wù)。
圖8. 全烯烴數(shù)據(jù)集的LDA結(jié)果
該LDA模型在由40種文獻(xiàn)報道的吖啶類烯烴（28種反應(yīng)性，12種非反應(yīng)性）組成的獨(dú)立測試集上表現(xiàn)出良好的預(yù)測能力，準(zhǔn)確率達(dá)到85% (34/40)。
模型預(yù)測錯誤的分子通常具有易發(fā)生自由基副反應(yīng)或淬滅光敏劑的結(jié)構(gòu)特征（如芐基位置、萘基部分）。這為高通量篩選潛在光氧化底物提供了有價值的理論指導(dǎo)。
圖9. 測試集上線性判別分析(LDA)反應(yīng)活性預(yù)測結(jié)果：A) LDA模型預(yù)測結(jié)果的混淆矩陣 B) 預(yù)測錯誤化合物的分子結(jié)構(gòu)（顏色對應(yīng)實(shí)驗(yàn)分類：紅色=無反應(yīng)活性，綠色=有反應(yīng)活性）
關(guān)注公眾號
